30 de milioane de oameni trăiesc cu un defect cardiac mortal. O „greșeală de ortografie” moștenită în ADN-ul inimii a afectat generații întregi de familii din întreaga lume. Acum, oamenii de știință sunt pe punctul de a o remedia

De generații întregi a fost cunoscut ca blestemul familiei. „În familia mea, oamenii au murit în circumstanțe misterioase”, spune Wendy Borsari. „Aveam o mulțime de decese ale unor persoane foarte tinere care erau aparent sănătoase”, scrie The Times.

Tiparul era atât de pronunțat încât presa locală a luat la cunoștință de blestem. „Am găsit un articol de ziar despre un unchi-străbunic care a murit când avea 20 sau 21 de ani”, spune ea. „Se căsătorise de curând și se pare că a murit într-o zi”.

Relatarea morții lui Archie Vanderburg, tipărită în Evening Derrick din Drumright, Oklahoma, în februarie 1930, relatează în mod solemn: „În ultimii 14 ani, în familiile Vanderburg a avut loc un deces la fiecare doi ani.”

Totuși, acest lucru nu avea nimic de-a face cu ocultismul, ci cu genetica. Ascunsă în încurcăturile ADN-ului lui Borsari se află o greșeală de ortografie. Printre miliardele de C-uri și G-uri, T-uri și As-uri care o fac pe femeia de 56 de ani ceea ce este, o singură literă este nelalocul ei. Consecința acestei mici erori înseamnă că peretele inimii ei este prea gros, provocând o boală numită cardiomiopatie hipertrofică, care face mai dificilă pomparea sângelui în tot corpul.

Defectul a fost purtat de mama, bunica și străbunica ei. Fiica ei îl are, la fel ca și fiul ei. De fapt, în ultimele cinci generații, se crede că 27 de membri ai familiei Borsari au avut această boală. Au existat șapte transplanturi de inimă și 18 decese; cel mai tânăr, unchiul lui Borsari, a murit subit la 15 ani.

„La fiecare naștere se dă cu banul”, spune Borsari, care locuiește în orașul de coastă american Plymouth, Massachusetts, împreună cu soțul ei, Greg, în vârstă de 55 de ani. „Fiecare copil are o probabilitate de cincizeci și cincizeci de șanse să o aibă”.

Fiica lui Borsari, Ashlan, care are acum 19 ani, a fost diagnosticată la naștere cu cardiomiopatie hipertrofică. Ea a suferit o operație de corecție a inimii la vârsta de șase ani și, în timpul unui curs de dans la paisprezece ani, a suferit cinci stopuri cardiace. Până când a fost suficient de mare pentru a i se monta un implant, familia ei a purtat mereu cu ea un defibrilator de mari dimensiuni, în cazul în care inima ei ar fi cedat brusc. Fiul lui Borsari, Connor, în vârstă de 22 de ani, este, de asemenea, purtător al genei, dar are o formă mult mai ușoară a bolii.

Într-o ilustrare clară a modului în care aceste defecte genetice afectează viețile generațiilor, în timp ce Ashlan era supusă unei operații de corecție în 2009, mama lui Borsari, Ley, era internată în același timp în spital. Femeia mai în vârstă a cedat în urma afecțiunii sale câteva zile mai târziu, la vârsta de 71 de ani.

„Arborele meu genealogic are toate aceste semne negre în care au murit oameni. Întotdeauna m-am gândit că singura modalitate de a opri acest lucru ar fi să nu mai avem copii și să adoptăm în schimb”, spune Borsari. Ea este bântuită de perspectiva ca acest defect să fie transmis unei alte generații. „Mi-ar plăcea să nu mai am aceeași îngrijorare pe care a avut-o mama mea când a trebuit să-i spun că ambii mei copii sunt afectați. Gravitatea bolii fiicei mele, în special, a cântărit incredibil de mult asupra ei.”

Acum, însă, un grup de oameni de știință de top din Marea Britanie, SUA și Singapore crede că sunt pe punctul de a rescrie destinele familiilor devastate de aceste afecțiuni. Un proiect în valoare de 30 de milioane de lire sterline, finanțat de British Heart Foundation cu unul dintre cele mai mari granturi de cercetare necomercială acordate vreodată, a reunit geneticieni, cardiologi, chimiști și pacienți într-unul dintre cele mai ambițioase proiecte de cercetare încercate vreodată.

Oamenii de știință cred că sunt aproape de un leac. Și nu în decenii; ei cred că vor avea tratamente viabile, gata pentru teste pe oameni, în termen de cinci ani. Viziunea lor este aceea a unei injecții în braț care fie reduce la tăcere gena defectă, fie rescrie ADN-ul pentru a corecta greșeala de ortografie genetică. În acest fel, cercetătorii cred că pot vindeca bolile de inimă pentru milioane de oameni.

Profesorul Hugh Watkins, un cardiolog de la Universitatea Oxford care conduce proiectul, spune că un astfel de tratament ar putea opri progresia bolii pentru cei deja bolnavi sau poate chiar inversa o parte din daune. În cele din urmă, el speră să împiedice boala să se instaleze vreodată.

„Ambiția noastră este de a o oferi unui tânăr care are o greșeală genetică de ortografie, dar a cărui inimă nu este încă afectată, și de a împiedica apariția afecțiunii”, spune el. „Iar acesta este un leac”.

O revoluție în domeniul ingineriei genetice înseamnă că aceasta este acum o posibilitate realistă. „În urmă cu cinci ani, instrumentele pur și simplu nu existau pentru a face acest lucru”, spune Watkins. „Acum le avem. Sincronizarea este totul. Dacă lansezi un program mare la momentul potrivit, când lucrurile se pun cap la cap, poți face pași mari.”

Afecțiunile cardiace genetice nu sunt atât de rare pe cât ați putea crede. Una din 250 de persoane este afectată: 260.000 de persoane în Marea Britanie și 32 de milioane în întreaga lume. „Asta înseamnă unul sau doi în fiecare școală – fiecare cabinet de medicină de familie va avea mai mulți pacienți cu aceste afecțiuni”, spune Watkins.

Bolile ereditare ale mușchiului cardiac – cunoscute sub numele de cardiomiopatii genetice – adesea nu sunt descoperite până când cineva moare. În multe cazuri, acest lucru se întâmplă târziu în viață, defectul uzând treptat inima până când organul cedează în cele din urmă. Dar cardiomiopatiile ajung mai des în atenția publicului atunci când sunt afectate de timpuriu. Acestea sunt principala cauză a morții subite la tineri. În fiecare săptămână, în Marea Britanie, cel puțin 12 persoane sub 35 de ani mor din cauza unei afecțiuni cardiace nediagnosticate.

Fotbalistul Fabrice Muamba de la Bolton Wanderers, care a supraviețuit la limită unui stop cardiac la doar 23 de ani, în timpul unui meci din Cupa Angliei în 2012, suferă de cardiomiopatie hipertrofică – aceeași afecțiune care afectează familia Borsari -, ceea ce i-a lăsat un perete cardiac îngroșat. Alte forme includ cardiomiopatia dilatativă, care slăbește și subțiază pereții inimii, și cardiomiopatia restrictivă, care face ca inima să se umple sau să se strângă prost.

Fiecare dintre aceste boli este cauzată de o singură greșeală de ortografie în ADN-ul celulelor din inimă. Iar până în prezent nu există niciun tratament eficient. Pacienților li se prescriu medicamente pentru a ajuta inima să se strângă și să pompeze sau li se montează un defibrilator cardioverter implantabil, pentru a provoca un șoc cardiac în cazul în care inima se oprește și repornește. În ultimă instanță, atunci când leziunile devin aproape fatale, cei mai bolnavi pacienți vor avea nevoie de un transplant de inimă.

Fostul jucător englez de cricket James Taylor are un alt tip de boală cardiacă moștenită – cardiomiopatie aritmogenă ventriculară dreaptă. Țesutul de pe o parte a inimii sale moare treptat și este înlocuit încet-încet de țesut cicatricial, ceea ce îi dă bătăi neregulate ale inimii.

El a descoperit defectul abia în 2016, când a început să se simtă rău înainte de un meci regional pentru Nottinghamshire împotriva Universității Cambridge. „Era primul meci al sezonului și eram incredibil de neliniștit, ceea ce era ciudat, având în vedere că nu era un meci foarte stresant”, spune bărbatul de 33 de ani. „Inima îmi bătea cu putere – puteam să-mi văd fizic cămașa mișcându-se odată cu bătăile inimii mele”.

Crezând că este bolnav de un virus, echipa l-a trimis acasă. Șase ore mai târziu, simțindu-se extrem de bolnav, a mers la spital, unde medicii și-au dat seama că inima lui bătea cu 265 de bătăi pe minut. „Ar trebui să poți rezista la așa ceva doar 10 minute, dar eu o suportam de ore întregi”, spune Taylor. „Mi-au spus că a fost ca și cum aș fi alergat șase sau șapte maratoane la rând”.

A fost diagnosticat cu cardiomiopatie câteva zile mai târziu. „Medicul a spus că 80% dintre cazuri sunt descoperite la o autopsie post-mortem. Dar nu a fost o consolare prea mare în acel moment”. Taylor a fost nevoit să se retragă la vârsta de 26 de ani, cu șapte selecții de test în palmares. „Tocmai ajunsesem la apogeul puterilor mele și covorul a zburat de sub mine”.

Exercițiile zilnice intense pe care le făcuse Taylor de-a lungul vieții au accelerat evoluția bolii, dar l-au și salvat, condiția sa fizică permițându-i să reziste asaltului suferit de inima sa în acea zi.

I-a fost implantat un defibrilator și și-a reluat treptat cariera – mai întâi ca selecționer pentru echipa de cricket a Angliei, iar acum ca antrenor la Leicestershire. Dar orice exercițiu semnificativ iese din discuție. „Tot ceea ce fac în viața mea este diferit acum”, spune el. „Orice lucru care provoacă o accelerare a inimii mele reprezintă un risc. În primul an am crezut că voi avea un atac de cord de fiecare dată când ajungeam în vârful unei scări”.

Când Taylor și soția sa, Josephine, în vârstă de 31 de ani, au început să vorbească despre întemeierea unei familii, el știa că nu vrea ca și copilul său să trăiască cu aceeași teamă. „Nu am vrut să risc cu o șansă de cincizeci la cincizeci că fiica mea ar putea avea această afecțiune”.

Cuplul a decis să utilizeze o tehnică radicală de screening care să asigure că copilul lor nu va moșteni gena defectă. Au recurs la fertilizare in vitro, permițând medicilor să testeze ADN-ul fiecărui embrion și să selecteze unul care nu era purtător al genei defecte înainte de a fi implantat în uter. Utilizarea acestei tehnici – numită testare genetică preimplantațională – este strict reglementată în Marea Britanie pentru a evita o pantă alunecoasă către „copii de design” fără boli. Legile stricte înseamnă că poate fi folosită doar pentru a evita una dintre cele peste 600 de afecțiuni genetice unice moștenite și care pot schimba viața, inclusiv anumite cardiomiopatii.

„Nu au fost mulți bebeluși care să treacă prin acest proces de screening”, spune Taylor. „Este un lucru uimitor și schimbă vieți”. Fiica sa Liliah, care se apropie de prima sa aniversare, nu va dezvolta niciodată cardiomiopatie.

Acest lucru se datorează în mare parte muncii lui Hugh Watkins, care lucrează de 30 de ani în domeniul bolilor cardiace moștenite. La începutul anilor 1990 – perioada de început a geneticii cardiace – el a petrecut ceva timp la Harvard într-un laborator condus de profesorii Christine și Jonathan Seidman, o echipă soț și soție dedicată descoperirii cauzei profunde a defectelor cardiace.

În deceniile care au trecut, cei trei oameni de știință și echipele lor au identificat multe dintre genele care provoacă cardiomiopatii. Faptul că Liliah poate trăi o viață lipsită de boli își are rădăcinile în munca lor; fără identificarea genei care a cauzat problema cardiacă a tatălui ei, embrionul ei nu ar fi putut fi depistat ca fiind lipsit de defecte. Cu toate acestea, utilizarea testelor genetice de preimplantare este extrem de limitată și funcționează doar dacă un părinte știe deja că este purtător al defectului.

Watkins, în vârstă de 63 de ani, are ambiții mult mai mari. „Am devenit foarte buni la identificarea genelor și a variantelor din gene care cauzează aceste afecțiuni”, spune el. „Dar ce vom face în legătură cu acestea? Nu credeam că va fi fezabil în cariera mea să vindec aceste afecțiuni, dar știința se accelerează acum”.

Acest salt înainte în domeniul ingineriei genetice a coincis, în 2019, cu lansarea Big Beat Challenge a British Heart Foundation – un premiu de 30 de milioane de lire sterline pentru un singur proiect de cercetare care „să depășească câștigurile incrementale și să accelereze progresele reale”. Este cel mai mare grant din istoria organizației caritabile și pentru care încă se strâng fonduri. Aproximativ 75 de echipe din întreaga lume au depus cereri. Sir Patrick Vallance, consilierul științific principal al guvernului britanic, a prezidat juriul.

Watkins s-a asociat din nou cu Christine Seidman pentru a crea o echipă care să depună candidatura. Proiectul lor, pe care l-au numit CureHeart, a câștigat finanțare pentru cinci ani. „Treaba noastră este să ducem această lucrare până în punctul în care investițiile comerciale din partea companiilor farmaceutice sau biotehnologice să poată interveni și să o ducă mai departe”, spune Watkins. Dar mai sunt multe de făcut până atunci.

Genele funcționează prin producerea de proteine. Mutațiile care cauzează cardiomiopatiile înseamnă că proteinele sunt produse în mod incorect. Persoanele cu cardiomiopatie hipertrofică, de exemplu, produc o versiune defectuoasă de miozină, „motorul molecular” care conduce contracțiile inimii. „Motorul funcționează prea repede și arde prea mult combustibil”, spune Watkins. De-a lungul unei perioade de ani, peretele inimii se îngroașă și motorul se arde. Pacienții cu cardiomiopatie dilatată au problema opusă – greșeala genetică de ortografie înseamnă că produc miozină defectuoasă care face ca motorul să fie mai slab și peretele să devină prea subțire.

Dacă gena problematică poate fi modificată pentru a produce miozină sănătoasă, problema poate fi rezolvată. Iar acest impact este brusc. „În celulele musculare care fac toată munca, toate aceste proteine se transformă în câteva zile sau săptămâni”, spune Watkins. „Este ca și cum ai picta podul Forth. Așa că, dacă opriți intrarea materialului defect, îl înlocuiți cu material sănătos destul de repede și obțineți o celulă sănătoasă.”

La un pacient care a suferit deja multe leziuni – de exemplu, un pacient în vârstă care are un perete cardiac foarte gros și o mulțime de țesut cicatricial – tot ce se poate spera ar fi oprirea oricărei deteriorări ulterioare. Echipa se așteaptă să efectueze testele inițiale în acest grup, cel mai probabil pe cei care urmează să fie supuși unui transplant de inimă. Acest lucru minimizează riscul de afectare pe termen lung și înseamnă că, odată ce inima bolnavă este înlocuită, aceasta va fi disponibilă pentru examinare, pentru a evalua impactul tratamentului.

Cu toate acestea, odată ce au demonstrat că tratamentele funcționează, oamenii de știință speră să trateze pacienții tineri, care nu au suferit încă daune semnificative la nivelul inimii. În acest grup ar fi vorba de o vindecare.

Echipa explorează mai multe abordări cheie. Prima este de a reduce la tăcere gena defectă prin utilizarea „interferenței ARN”. Un mesager genetic va fi administrat printr-o injecție pentru a instrui celulele din inimă să oprească gena problematică. „Toți pacienții noștri au două copii ale genei, una de la fiecare părinte. Una este sănătoasă și una este defectă”, spune Watkins. Gena defectuoasă va înceta să mai facă rău, permițându-i celei sănătoase să-și facă treaba.

Această abordare prin mesagerie – o tehnică care nu este diferită de vaccinurile cu ARNm Covid folosite de Pfizer-BioNTech și Moderna – ar trebui repetată la fiecare câteva săptămâni sau luni pentru a împiedica gena defectuoasă să se reafirme. Cu toate acestea, o provocare cheie apare tocmai pentru că toată lumea are două copii ale genei. „Trebuie să lăsăm copia sănătoasă neatinsă în timp ce ne ocupăm de cea defectuoasă”, spune Watkins.

O a doua abordare se referă la mutațiile în care o genă este inactivă și pur și simplu nu produce suficiente proteine. Echipa explorează perspectiva utilizării terapiei genice pentru a stimula sau suplimenta copia sănătoasă a genei.

O a treia abordare este de a viza greșeala de ortografie din gena defectă folosind cele mai recente instrumente de editare genetică. „Dacă intervii, să spunem, la sfârșitul adolescenței sau la începutul anilor de adult, înainte ca inima să fie grav afectată, și faci o intervenție de editare care să o repare permanent, atunci acele celule musculare cardiace vor începe să producă proteine normale”, spune Watkins. Oamenii de știință numesc această abordare „one and done” – o singură injecție care rescrie codul genetic. „Editarea durează toată viața persoanei”, spune el. „Este un leac”.

Mutația va fi totuși transmisă de la părinți la copii – editarea „germinală”, care modifică genele transmise între generații, este în prezent interzisă. Dar fiecare generație poate fi vindecată din nou.

David Liu este cel mai apropiat de un star rock pe care îl are domeniul chimiei. Profesorul de la Harvard, care pare mult mai tânăr decât cei 49 de ani pe care îi are, este nevoit să își întrerupă în mod regulat cursurile pentru aplauze spontane. Discursul său TED a fost vizionat de 2,5 milioane de ori.

Liu și echipa sa sunt creatorii unui instrument de editare genetică ultraprecisă care revoluționează deja medicina. Implicarea sa în proiectul CureHeart este un motiv cheie pentru care echipa este atât de încrezătoare în atingerea obiectivului său.

Tehnica lui Liu, numită editare de baze, poate depista și înlocui orice literă dintr-un șir de ADN. „Oamenii nu au mai avut niciodată până acum capacitatea de a prelua un control atât de precis asupra genomului nostru, de a nu mai fi atât de tributari greșelilor de ortografie din ADN-ul nostru care provoacă atâta suferință”, spune el.

Pretențiile sale sunt mari, dar tehnica este deja în curs de realizare. În decembrie, medicii de la Spitalul Great Ormond Street din Londra au anunțat că au folosit pentru prima dată editarea bazei pentru a salva viața cuiva. Alyssa, o pacientă de 13 ani cu leucemie, a primit un tratament celular modificat genetic pentru a-i ataca cancerul.

Propunerea lui Liu pentru cardiomiopatie este diferită: modificarea genetică va fi făcută în celulele inimii, mai degrabă decât la un medicament adaptat genetic. Dar principiul este același. „Efectuăm direct o chirurgie moleculară asupra ADN-ului”, spune el.

„Rearanjăm în mod specific atomii pentru a transforma un A într-un C, sau G sau T”. Tehnica reprezintă un avans uriaș față de revoluția anterioară în editarea genetică, un instrument numit Crispr-Cas9, care la rândul său a apărut cu puțin mai mult de un deceniu în urmă. Acest instrument funcționează prin căutarea unor lanțuri specifice de ADN și apoi prin tăierea lor cu ajutorul unei enzime în locuri precise, de exemplu pentru a dezactiva genele care favorizează creșterea cancerului. Dar tehnica este distructivă, tăind ambele șiruri ale unui dublu helix de ADN.

Liu spune: „În timp ce această tăiere este foarte utilă pentru a da peste cap o genă – pentru a întrerupe o genă – este foarte greu să folosești o foarfecă pentru a face o schimbare specifică într-o secvență de ADN.” În schimb, spune el, editarea bazelor seamănă mai mult cu un „creion genetic”: o literă incorectă este ștearsă și în locul ei este scrisă una corectă.

Echipa sa de la Harvard merge înainte. Aceștia au dezvoltat un nou instrument numit „prime editor”, care, spune Liu, seamănă mai mult cu un „procesor de texte genetic” – capabil să caute și să înlocuiască orice porțiune de cod. „Acum știm suficient de multe despre enzimele care rearanjează atomii din ADN pentru a putea direcționa cu precizie aceste enzime către un loc țintă pentru a face o schimbare precisă la alegerea noastră, transformând o secvență de ADN în alta pe care o specificăm.”

Activitatea sa de laborator a demonstrat deja ce este posibil în inimă. „Am arătat în rezultatele preliminare că este posibil să folosim acești agenți de editare precisă pentru a corecta cu precizie mutațiile care cauzează unele afecțiuni genetice ale inimii, schimbându-le înapoi la secvența de pornire normală care este asociată cu inimile sănătoase.”

Cu toate acestea, mai este un drum lung de parcurs pentru ca aceste tratamente să ajungă la pacienți. Totuși, odată ce primul tratament a fost descoperit, însăși natura lor înseamnă că acestea pot fi adaptate rapid. „Deoarece aceste terapii de editare genetică sunt programabile, credem cu tărie că un nivel ridicat de succes în oricare dintre ele – chiar și într-o boală genetică foarte rară – va aduce dividende în tratarea altor boli”, spune Liu.

Și apoi? Posibilitățile sunt practic nelimitate. Oamenii de știință au identificat deja 6.800 de erori genetice care cauzează boli precum „fibroza chistică, boala Tay-Sachs, progeria, anemia celulelor secerătoare etc.”, spune el. „Perspectiva de a obține oricare dintre aceste victorii reprezintă un progres uimitor pentru toate persoanele care suferă de boli cu o componentă genetică. Fiecare dintre ele ne apropie mai mult de posibilitatea de a nu mai fi tributari greșelilor de ortografie din ADN-ul nostru.”

Pentru Borsari, aceasta înseamnă speranță. „Se simte ca și cum am fi pentru prima dată pe marginea prăpastiei, pentru a vindeca efectiv această afecțiune”, spune ea. „Am speranța că putem scăpa cu adevărat de această boală”.

Fiul cel mare al prezentatorului Sir David Frost era tânăr, în formă și aparent sănătos, dar, fără să știe, era purtător al unui defect genetic care provoca cardiomiopatie hipertrofică, o îngroșare a peretelui inimii. În iulie 2015, Miles – în vârstă de doar 31 de ani – alerga în apropierea casei mamei sale din Oxfordshire când inima i-a cedat.

În mod tragic, el ar fi trebuit să știe că este purtător al defectului. Cu doi ani înainte, tatăl său murise, la vârsta de 74 de ani, în urma unui atac de cord în timp ce se afla într-o croazieră pe Marea Mediterană. În notele de la autopsie era îngropată o referire la cardiomiopatia hipertrofică. Aceasta nu îl omorâse – atacul de cord nu avea nicio legătură – dar era purtător al defectului genetic.

Fiecare dintre cei trei fii ai săi, Miles și frații săi, George și Wilfred, aveau o șansă de 50% de a moșteni acest defect.

„Ar fi trebuit să fim testați la sfârșitul anului 2013”, spune Wilfred, acum în vârstă de 37 de ani și prezentator de știri ca și tatăl său. „Atunci Miles nu ar fi murit în 2015. Au existat complicații suplimentare, deoarece a murit pe un vas, iar autopsia a durat o veșnicie. Dar în Marea Britanie nu exista un sistem care să testeze automat membrii familiei.”

Wilfred și George, în vârstă de 35 de ani – niciunul dintre ei nu este purtător al defectului – au înființat Miles Frost Fund împreună cu British Heart Foundation pentru a strânge 1,5 milioane de lire sterline pentru un serviciu național de testare genetică pentru membrii familiilor celor care suferă de cardiomiopatie hipertrofică. Cu 14 noi angajați numiți în 2018, cel puțin șase clinici specializate în afecțiuni cardiace moștenite din Marea Britanie au beneficiat de acest fond.

„Dacă Miles ar fi știut că o are, ar fi trebuit să își adapteze viața – să nu mai facă atât de multă mișcare și alte lucruri de genul acesta”, spune Wilfred. „Dar acesta ar fi fost un preț mic de plătit. Este atât de grozav să vezi că munca continuă. În urmă cu cinci sau șase ani, scopul era de a reduce masiv numărul de persoane care mor din această cauză. Acum nu este improbabil să spunem că este posibil să o eradicăm complet, ceea ce este remarcabil.”

Sursa: The Times