Ar putea acest medicament revoluționar să oprească simptomele Alzheimer? / Exclusivitate Sunday Times

Un nou tratament „reduce la tăcere” gena care contribuie la apariția bolii Alzheimer. O singură doză poate reduce nivelul unei proteine periculoase cu 90%, potrivit unui studiu citat de publicația britanică The Sunday Times.

Ziarul prezintă și cazul unei paciente, Anne Warburton, care, cu puțin timp înainte să împlinească 60 de ani, a început să se repete. „Punea întrebări la scurt timp după ce le pusese deja, în special la prima oră a dimineții”, a declarat soțul ei, Peter. „Creierul pur și simplu nu era capabil să rețină informațiile pentru foarte mult timp”.

Acesta a fost primul semn că Warburton avea boala Alzheimer, o afecțiune devastatoare care afectează aproximativ 600.000 de persoane doar în Marea Britanie. Dar mama a doi copii, acum în vârstă de 68 de ani, râde în timp ce Peter îi descrie întrebările repetate. „Îi înnebunea pe oameni!”, spune ea.

Boala Alzheimer, cea mai frecventă formă de demență, afectează oamenii în moduri foarte diferite, dar nu i-a diminuat simțul umorului lui Warburton. „Trebuie să profiți la maximum de viață”, a declarat fosta bibliotecară din comitatul Bedfordshire. „Am un simț al umorului uimitor și asta este o mană cerească. Cred că ajută enorm”.

De asemenea, ea are mai multe motive decât majoritatea persoanelor cu demență să fie veselă. Ea este una dintre cele 20 de persoane din lume – dintre care doar patru în Marea Britanie – care fac parte dintr-un test pentru un nou tratament radical de reducere la tăcere a genelor pentru Alzheimer.

Funcționând ca un întrerupător de lumină electrică, tratamentul reduce intensitatea genei care produce proteinele ce provoacă Alzheimer.

Rezultatele intermediare ale unui studiu de fază întâi al medicamentului, publicate în mod discret în cadrul unei conferințe medicale desfășurate luna trecută la Amsterdam, sugerează că o singură doză de tratament – cunoscut deocamdată doar sub numele de ALN-APP – reduce nivelul de proteină precursoare amiloidă cu până la 90%. Chiar și după șase luni, testele au arătat că nivelurile erau încă în medie cu 65 la sută mai mici. Părțile constitutive ale acestei proteine se aglomerează în plăci toxice lipicioase care blochează creierul și provoacă pierderea memoriei asociată cu Alzheimer.

Oamenii de știință cred că, dacă este administrat suficient de devreme, tratamentul, prin oprirea procesului la sursă, ar putea împiedica pacienții să dezvolte simptomele bolii Alzheimer.

Descoperirea se adaugă la entuziasmul crescând în domeniul demenței, după ani de stagnare.

În ultimele 10 luni, două studii semnificative au arătat pentru prima dată în cazul Alzheimer că cauza principală poate fi încetinită, reducând declinul cognitiv între un sfert și o treime. Medicamentele – Lecanemab și Donanemab – acționează prin eliminarea proteinelor amiloide din creier.

Dar noua abordare de reducere la tăcere genetică funcționează într-un mod radical diferit. „În loc de a elimina proteinele, este vorba de a merge în amonte și de a opri producerea lor”, a declarat Dr. Catherine Mummery, neurolog consultant la University College London Hospitals, care conduce partea britanică a studiului.

„Dacă doar curățați proteinele care sunt deja acolo, trebuie să eliminați în mod constant daunele în timp ce robinetul este încă deschis. Dar dacă închizi robinetul, ai o șansă mult mai mare de a preveni alte daune.”

Rezultatele inițiale arată că medicamentul este sigur și demonstrează că o singură doză reduce producția de proteine. Echipa va extinde studiul prin administrarea de doze repetate pentru a vedea dacă nivelurile pot fi reduse și mai mult. Mummery se așteaptă ca, în cele din urmă, tratamentul să fie administrat o dată la șase până la 12 luni, mult mai rar decât Lecanemab și Donanemab, care sunt administrate la fiecare două până la patru săptămâni.

Tratamentul este administrat printr-o injecție în partea inferioară a spatelui, direct în lichidul cefalorahidian care înconjoară măduva spinării, ceea ce îi permite să ajungă la creier, evitând bariera hemato-encefalică.

Mummery a subliniat faptul că mai este un drum lung de parcurs până când se va dovedi că tratamentul este pregătit pentru a fi utilizat de Serviciul Național de Sănătate (NHS). Echipa de cercetare nu a început încă să urmărească dacă medicamentul încetinește declinul cognitiv. „Este nevoie de un studiu amplu de fază doi pentru a arăta dacă există sau nu beneficii clinice”, a spus ea. Detaliile pentru acesta vor fi anunțate în cursul acestui an.

Dar ea a spus că, având în vedere rezultatele încurajatoare publicate deja în acest an pentru Lecanemab și Donanemab, în teorie, ALN-APP ar trebui să își facă treaba. Ea a spus că s-ar aștepta, de fapt, la un impact mai dramatic. „Cred că aceste medicamente vor avea cel mai mare potențial dacă sunt administrate foarte devreme, înainte ca oamenii să aibă simptome. Atunci ai mari șanse să previi apariția simptomelor, ca să nu mai vorbim de tratarea lor odată ce au simptome.”

Lucrul complicat ar fi identificarea acestor pacienți, dar cei cu Alzheimer genetic sau cu Alzheimer cu debut tânăr sunt cei care au cele mai mari șanse de a beneficia.

Mummery a declarat că primele rezultate, care arată că efectele secundare sunt minime, sugerează, de asemenea, că pacienții ar putea evita riscul de hemoragii cerebrale observat cu alte tratamente noi.

Abordarea de suprimare a genelor funcționează prin utilizarea unei noi tehnologii revoluționare numite interferență ARN. Aceasta blochează ARN-ul mesager – sau ARNm – codul genetic care transportă instrucțiunile de la ADN la centrele de producere a proteinelor din celulele noastre. ARNm a devenit celebru în timpul pandemiei, când a fost utilizat în vaccinurile Pfizer-BioNTech și Moderna Covid.

În aceste cazuri, ARNm sintetic a fost injectat în braț, instruind celulele organismului să producă mii de copii ale proteinei Covid spike, astfel încât aceasta să poată fi recunoscută de sistemul imunitar. În schimb, interferența ARN blochează ARNm produs în mod natural de organism pentru a împiedica celulele să producă proteine toxice sau excesive, oprind astfel dezvoltarea bolii.

Această abordare a fost descoperită în anii 1990 de geneticienii americani Andrew Fire și Craig Mello, care au primit premiul Nobel în 2006.

Din 2019, compania americană Alnylam Pharmaceuticals a dezvoltat tratamente pentru mai multe boli folosind această abordare. Printre acestea se numără amiloidoza, o afecțiune rară în care o proteină toxică diferită atacă diverse organe; porfiria hepatică acută, o afecțiune genetică care afectează sistemul nervos; și hiperoxaluria primară de tip 1, care provoacă pietre la rinichi grave.

Un alt tratament Numitinclisiran, care a fost cumpărat de gigantul farmaceutic Novartis și este în curs de introducere în NHS, reduce colesterolul ca alternativă la statine. Toate aceste tratamente acționează prin dezactivarea genelor din ficat. Însă noul tratament este primul care oprește genele din creier.

Akshay Vaishnaw, președintele de origine britanică al Alnylam, a declarat: „Acesta este primul program de interferență cu ARN pentru sistemul nervos, vreodată. Este grozav pentru pacienți și este foarte interesant, nu doar pentru Alzheimer, ci și pentru Huntington, Parkinson și boala neuronilor motori”.

Alte domenii de boli, cum ar fi cardiologia, ar putea fi următoarele. Există „zeci, dacă nu sute” de gene umane care provoacă boli prin producerea de proteine în exces sau anormale, a adăugat el, toate acestea putând fi vizate.

Richard Oakley, director asociat de cercetare în cadrul Societății Alzheimer, a declarat că această descoperire va avea un impact de durată asupra acestui domeniu. „Aceasta este o știință grozavă”, a spus el. „Este cât se poate de mișto. Acesta este genul de lucru care ne entuziasmează pe toți”.

El a subliniat că, cu doar 20 de pacienți tratați în prima fază, mai este un drum lung de parcurs, dar a adăugat: „Acest lucru deschide o cale cu totul nouă pentru tratament”.

Abordarea de suprimare a genei ar putea fi utilizată pentru a opri producția altor proteine implicate în demență. Anul acesta, echipa lui Mummery a folosit un alt tratament de reducere la tăcere genetică, numit oligonucleotid antisens, pentru a reduce nivelul de tau – o proteină care provoacă „încurcături”, care joacă, de asemenea, un rol în Alzheimer. Oakley a declarat că, în timp, chiar și APOE4 – gena ereditară purtată de una din patru persoane care crește riscul de Alzheimer – ar putea fi dezactivată.

„Am văzut deja cum a fost folosită siluirea genelor pentru a trata alte afecțiuni”, a spus el. „Demența nu este un lucru netratabil; suntem încrezători în această privință deoarece cercetarea a vindecat și a abordat majoritatea afecțiunilor majore cu timp, energie și efort. În cele din urmă vom vindeca demența”.

Acest lucru, dacă se va întâmpla, va fi prea târziu pentru Anne Warburton. Deși are o stare de spirit bună, simptomele au început deja să își facă simțită prezența. Ea suferă de ceea ce medicii definesc ca fiind Alzheimer „ușoară până la moderată”. Ea încă se poate bucura de grădinărit, de socializare și de petrecerea timpului cu familia și prietenii. Dar, treptat, simptomele se înrăutățesc. „Înseamnă să uite întâlniri, să uite lucruri pe care a promis să le facă, să piardă obiecte în fiecare zi”, a declarat Peter, în vârstă de 69 de ani, care conduce o firmă de consultanță economică.

Cuplul nu știe dacă lui Warburton i s-a administrat medicamentul activ; șase dintre cei 20 de participanți au primit un placebo, în timp ce ceilalți 14 au primit tratamentul autentic. Dar pentru etapa cu doze multiple a studiului, care este pe cale să înceapă, nu va exista niciun placebo, astfel încât toți participanții vor primi medicamentul adevărat.

„Când am decis să participăm, ni s-a spus foarte clar că facem un cadou comunității medicale și științifice”, a declarat Peter. „Nu ar trebui să existe nicio așteptare că vom primi ceva personal de pe urma acestui lucru. Dar, evident, suntem doar oameni, sperăm că acest medicament îi va oferi lui Anne un rezultat cognitiv mai bun.”