Cum cercetarea privind virusul HIV a remodelat medicina modernă: De la noi medicamente la tehnici de cercetare și cunoștințe esențiale pentru tratarea altor condiții

În 1981, proaspăt absolvent al facultății de medicină, medicul-cercetător Bruce Walker și-a început stagiatura la Massachusetts General Hospital. Într-o zi, un pacient tânăr s-a prezentat cu un cumul neobișnuit de infecții și cancere. Derutați și neputincioși să îl trateze, Walker și colegii săi nu au putut decât să privească cum pacientul a cedat rapid în fața misterioasei afecțiuni, scrie Harvard Gazette.

„Îmi amintesc clar primul caz pe care l-am văzut la Mass General”, a declarat Walker, care este profesor de medicină Phillip T. și Susan M. Ragon la Harvard Medical School și director al Institutului Ragon de la Mass General, MIT și Harvard. „Medicul curant a spus că, deși nu știam ce este această afecțiune, probabil că nu vom mai vedea niciodată un alt caz asemănător.”

Două săptămâni mai târziu, a venit un alt pacient cu același set de simptome. Lui Walker și colegilor săi le-a devenit rapid clar că nu aveau de-a face cu o boală rară – era începutul unei noi epidemii.

Boala derutantă era sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) – cel mai avansat stadiu al infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV), care atacă și distruge celulele imunitare care luptă împotriva infecțiilor. Până în 1993, HIV a devenit principala cauză de deces în rândul americanilor cu vârste cuprinse între 25 și 44 de ani.

În cei peste 40 de ani de când a fost identificat, oamenii de știință au făcut progrese notabile împotriva HIV, transformând infecția dintr-o condamnare la moarte într-o afecțiune cronică controlabilă, care afectează aproximativ 1,2 milioane de persoane în Statele Unite și aproape 40 de milioane în întreaga lume.

Această căutare de zeci de ani a unui leac pentru HIV a produs, de asemenea, cunoștințe mai ample care au implicații pentru tratamentul COVID-19, al cancerului și al altor boli.

De la cunoștințe moleculare la medicamente 

De la identificarea HIV ca fiind cauza SIDA, știința fundamentală și cercetarea pe animale au jucat un rol esențial în iluminarea comportamentului complex al virusului.

Unele dintre studiile esențiale pentru descifrarea structurii, biologiei și comportamentului HIV au fost realizate în laboratoarele de la Harvard Medical School. Folosind o serie de tehnici de imagistică, laboratorul lui Stephen Harrison a identificat porțiuni cheie ale HIV și a studiat evoluția anticorpilor HIV, ceea ce este esențial pentru înțelegerea modului în care sistemul imunitar interacționează cu virusul. Lucrările lui Joseph Sodroski, Bing Chen și Alan Engelman au elucidat modul în care HIV intră în celulele gazdă și interacționează cu receptorii celulari, studiind structura și comportamentul învelișului proteic al virusului în timpul acestui proces.

Această cercetare a clarificat modul în care HIV își integrează materialul genetic în ADN-ul celulelor gazdă, o etapă crucială în ciclul de viață al virusului. Aceste cunoștințe au îmbunătățit dezvoltarea de vaccinuri și terapii prin dezvăluirea modului în care funcționează anticorpii neutralizanți la scară largă și prin orientarea elaborării de noi strategii de țintire a imunității.

Primele analize ale probelor prelevate de la pacienți au arătat că HIV este un retrovirus uman – un tip de virus care își transformă ARN-ul în ADN în momentul infectării unei celule gazdă. Aceasta păcălește celula gazdă să copieze materialul genetic al virusului în ADN-ul său, ca parte a ciclului normal de replicare al celulei. Această manevră îi permite virusului să utilizeze mecanismul celulei gazdă pentru a produce mai mulți viruși. HIV urmărește în special limfocitele CD4 T sau așa-numitele celule T ajutătoare. Aceste celule albe din sânge coordonează răspunsul imun prin semnalizarea altor celule imunitare pentru a lupta împotriva invadatorilor. Virusul începe prin deturnarea mașinăriei moleculare a celulelor pentru a asambla mii de particule virale, care continuă să infecteze alte celule CD4 T, răspândind agentul patogen în întregul organism.

În prezent, tratamentul standard pentru HIV este terapia antiretrovirală (TAR) – o combinație de medicamente pentru HIV, administrate de obicei zilnic, care întrerupe ciclul de replicare a virusului. Atunci când este administrat în mod constant, TAR poate reduce cantitatea de virus care se replică activ în organism – sau încărcătura virală – la niveluri nedetectabile, reducând riscul de transmitere și permițând persoanelor infectate cu HIV să trăiască aproape la fel de mult ca persoanele neinfectate.

ART s-a dovedit a fi utilă și ca profilaxie pre-expunere (PrEP) – o abordare care poate preveni până la 99% din infecțiile cu transmitere sexuală după expunere. În special, o nouă clasă de medicamente a trezit speranțe de schimbare a jocului în prevenirea HIV. Două studii clinice recente efectuate pe mai mult de 7 500 de persoane au arătat că injecțiile de două ori pe an cu medicamentul de lungă durată lenacapavir au prevenit infecțiile cu HIV la aproape toți participanții.

Cu toate acestea, milioane de persoane din întreaga lume sunt deja infectate. Odată intrat în organism, HIV persistă datorită capacității sale remarcabile de a se ascunde în celulele T CD4 sănătoase, unde poate rămâne latent ani de zile fără a declanșa un răspuns imunitar, a declarat Daniel Kuritzkes, profesor de medicină HMS Harriet Ryan Albee și șef al diviziei de boli infecțioase de la Brigham and Women’s Hospital.

Deși aceste rezervoare latente de HIV nu produc în mod activ noi particule de virus, ele se pot trezi în orice moment, conducând la o infecție activă cu HIV. Această activare cronică a sistemului imunitar în rândul persoanelor infectate – chiar și atunci când virusul este ținut la distanță – poate amplifica riscul pentru mai multe afecțiuni cronice.

„Persoanele care trăiesc cu HIV au adesea markeri de inflamație crescuți”, a declarat Kuritzkes. „Această activare cronică a sistemului imunitar poate predispune persoanele la complicații pe termen lung, inclusiv boli cardiovasculare”.

Într-adevăr, cercetările au arătat că persoanele cu HIV au un risc oarecum ridicat de boli cardiovasculare, diabet, boli renale și anumite tipuri de cancer. Acum, cele mai recente cercetări ale Advancing Clinical Therapeutics Globally – o rețea globală de experți care efectuează cercetări în domeniul HIV – au constatat că utilizarea zilnică a statinelor ar putea reduce riscul de boli cardiovasculare la persoanele care trăiesc cu HIV cu 35 %. Această lucrare crucială a fost concepută și condusă de Steven Grinspoon, profesor de medicină la HMS și director al Unității de Metabolism de la Mass General Hospital.

Deși acest lucru oferă o cale spre gestionarea complicațiilor legate de HIV, Kuritzkes subliniază că obiectivul final al eforturilor de cercetare rămâne obținerea imunității sterilizante printr-un vaccin care oprește virusul în drumul său, împiedicând infecția să se instaleze.

Calea către un vaccin

Cu aproximativ 1,3 milioane de noi infecții pe an, un vaccin rămâne cea mai bună modalitate de a pune capăt epidemiei de HIV, a declarat Dan Barouch, profesor de medicină William Bosworth Castle la HMS și director al Centrului de Virusologie și Cercetare a Vaccinurilor de la Beth Israel Deaconess Medical Center.

„Ar trebui să folosim toate instrumentele noastre de prevenire și tratament, inclusiv educația și profilaxia pre-expunere cu medicamente antiretrovirale, pentru a preveni HIV, dar pentru a pune capăt cu adevărat epidemiei, avem nevoie de un vaccin”, a declarat Barouch.

În ciuda marilor progrese înregistrate cu PrEP, Barouch remarcă faptul că aceasta va ajunge doar la persoanele cu risc ridicat, iar până la jumătate din noile infecții cu HIV apar la persoane care nu sunt desemnate ca fiind cu risc ridicat. Astfel, Barouch observă că, chiar dacă PrEP ar fi disponibilă gratuit și accesibilă tuturor persoanelor din lume, ceea ce este departe de realitate, aceasta ar atinge în mod invariabil un plafon al eficacității populației.

Cu toate acestea, după 40 de ani de eforturi, domeniul vaccinurilor împotriva HIV se află la o răscruce. De la începuturile cercetării HIV, au existat sute de încercări de concepere a unui vaccin și zeci au ajuns în stadii incipiente de studii clinice, dar numai cinci au fost testate în studii clinice pe scară largă.

„Există o mulțime de cercetări fundamentale, preclinice și clinice timpurii interesante, dar în prezent niciun candidat la vaccin nu are o traiectorie clară pentru dezvoltarea clinică avansată”, a declarat Barouch.

De ce?

În primul rând, capacitatea virusului de a-și schimba forma în cadrul gazdei și în rândul populației. Virusul suferă mutații rapide, rezultând o diversitate genetică uimitoare, care nu este întâlnită la niciun alt virus.

„În cazul HIV, nu vizați un singur virus, ci milioane de virusuri diferite”, a declarat Barouch.

O altă problemă este faptul că virusul se integrează rapid în genomul gazdei – la câteva zile după infecție – apoi se ascunde, creând un rezervor latent care se poate reactiva în orice moment. Aceasta înseamnă că un vaccin trebuie să inducă un răspuns imun rapid care să contracareze foarte rapid manevrele virale. Niciun alt virus nu creează rezervoare atât de rapid și niciun alt vaccin nu a fost capabil să inducă o apărare atât de rapidă.

În cele din urmă, virusul este acoperit de un înveliș de molecule de zahăr – sau glicani – care îl fac în mare parte insensibil la anticorpi. Există doar trei sau patru ținte ale HIV care îl fac vulnerabil la anticorpi. Astfel, pentru ca anticorpii să funcționeze, trebuie să fie hiperprecise pentru a se agăța de aceste puncte fierbinți pentru a distruge scutul viral. Barouch observă că acesta poate fi unul dintre cele mai mari obstacole în calea dezvoltării unui vaccin suficient de puternic.

Printre cele mai recente eforturi se numără un vaccin dezvoltat de Barouch și Johnson & Johnson care a fost testat în Africa și în America de Sud și de Nord. Abordarea a utilizat o așa-numită platformă „mozaic” optimizată folosind biologia computațională pentru a viza mai multe tulpini ale virusului.

Cercetătorii au folosit proiectarea computerizată pentru a crea un antigen mozaic în laborator. Studiul, care s-a încheiat în 2021, a arătat că vaccinul a avut o mare siguranță, dar o eficacitate scăzută – aproximativ 14 la sută. Un vaccin trebuie să aibă o eficacitate de cel puțin 50 la sută, dar în mod ideal 70 la sută sau mai mult, a remarcat Barouch, ceea ce înseamnă că ar trebui să prevină cel puțin șapte din 10 infecții.

În ciuda rezultatelor dezamăgitoare, Barouch a spus că descoperirile au ajutat la reorientarea domeniului de cercetare a vaccinurilor împotriva HIV asupra importanței anticorpilor neutralizanți – tipuri de proteine imunitare care sunt capabile să dezactiveze virusul, mai degrabă decât să îl recunoască pur și simplu.

În acest scop, Barouch și echipa sa și-au redobândit eforturile pentru a concepe vaccinuri care să creeze tocmai un astfel de răspuns larg al anticorpilor neutralizanți, precum și să declanșeze un răspuns robust al celulelor T, activând astfel ambele brațe majore ale sistemului imunitar.

Lecții de la controlorii de elită

La începutul anilor 1990, cercetătorii au observat un mic subset de pacienți infectați cu HIV care trăiau sănătos și fără simptome, fără medicație. Acești pacienți, care au ajuns să fie cunoscuți sub numele de elita controlorilor, aveau niveluri virale nedetectabile în organism. Sistemul lor imunitar era suficient de puternic pentru a împiedica în mod natural replicarea virusului. Se estimează că între 0,15 și 1,5 la sută dintre persoanele infectate cu HIV sunt controlori de elită.

„La aceste persoane, sistemul imunitar este capabil să suprime replicarea HIV”, a declarat Yu, al cărui laborator se concentrează pe mecanismele moleculare și celulare din spatele acestui răspuns imunitar remarcabil, în speranța de a valorifica aceste informații pentru a dezvolta noi tratamente antiretrovirale pentru HIV. „Iar într-un subgrup rar, sistemul imunitar poate chiar să elimine toate celulele infectate cu HIV capabil de replicare, vindecând complet infecția.”

Atunci când Gaurav Gaiha, pe atunci student în primul an la Harvard-MIT Program in Health Sciences and Technology, a aflat despre controlorii de elită, a fost captivat de conceptul de a utiliza cunoștințele acestor persoane unice pentru a dezvolta un vaccin împotriva HIV.

La acea vreme, o teorie științifică predominantă era că controlorii de elită aveau un răspuns extrem de puternic al celulelor T la HIV. Cu toate acestea, atunci când Gaiha a început să compare răspunsurile celulelor T ale controlorilor de elită cu cele ale persoanelor care trăiesc cu HIV progresiv, el a descoperit ceva surprinzător: În timp ce funcția celulelor T la controlerele de elită era importantă, exista o altă piesă importantă în această enigmă biologică. Prin urmare, Gaiha și-a schimbat obiectivul și a început să se concentreze asupra regiunilor specifice ale virusului pe care aceste celule T le vizau.

Într-un studiu din 2019, Gaiha, Walker și colegii lor au aplicat teoria rețelelor pentru a aborda această problemă. Ei au tratat fiecare aminoacid din proteinele virale ca un nod într-o rețea, ceea ce le-a permis să cuantifice cât de important era fiecare aminoacid pentru funcția proteinei. Descoperirile lor au reprezentat o descoperire: Celulele T din controlerele de elită au vizat în mod constant regiuni critice ale rețelei de proteine virale – zone care erau esențiale pentru supraviețuirea sa și a căror pierdere sau mutație ar fi împiedicat în mod semnificativ capacitatea virusului de a se replica.

„Este similar cu jucătorii cheie dintr-o rețea”, a declarat Gaiha, în prezent profesor asistent de medicină la HMS și cercetător principal la Institutul Ragon din Mass General, MIT și Harvard. „Jucătorii cheie mențin rețeaua conectată, în timp ce alții pot fi mai mult la periferie. Dacă celulele T vizează aminoacizii jucătorilor cheie din aceste regiuni critice ale proteinelor virale, ați putea avea o șansă de a controla virusul pentru o perioadă lungă de timp fără terapie.”

Gaiha a remarcat că aceste cunoștințe au implicații dincolo de HIV – ele au contribuit la orientarea dezvoltării vaccinului COVID-19, care stimulează celulele T și induce un răspuns imun robust și de lungă durată.

Încurajați de rezultatele promițătoare obținute la șoarecii umanizați, Gaiha și Walker colaborează acum cu două companii biotehnologice pentru a transpune aceste cunoștințe într-un vaccin viabil împotriva HIV. Candidatul la vaccin pe bază de vector viral al grupului este stabilit să intre într-un prim studiu clinic pe oameni în Zimbabwe și Africa de Sud la începutul anului 2025, în timp ce un al doilea studiu de vaccin pe bază de ARN este menit să înceapă în 2026 la Mass General.

„Am speranța că vom vedea rezultate bune din aceste studii inițiale de vaccin”, a declarat Gaiha. „Dar, mai important, aștept cu nerăbdare să învățăm lecții cheie care ne vor ghida, astfel încât să putem continua să ne perfecționăm. Suntem implicați în acest proiect pe termen lung.”

Beneficii dincolo de HIV

Căutarea unui remediu continuă, dar această călătorie sinuoasă de peste 40 de ani a alimentat progresele dincolo de HIV.

Pentru început, multe dintre succesele în identificarea, testarea și tratamentul SARS-CoV-2, virusul care a declanșat pandemia COVID-19, au fost construite pe baza cunoștințelor și a experiențelor acumulate cu greu în domeniul HIV.

„Cercetările privind HIV au pregătit într-adevăr calea pentru progresele care au fost făcute cu COVID, prin stabilirea platformelor pentru dezvoltarea vaccinurilor care, în special, vectorii care au fost utilizați pentru a genera răspunsuri imune, mecanismele de diagnosticare rapidă, înțelegerea patogenezei virale – toate au fost într-adevăr contribuită de munca care a fost făcută pe HIV”, a spus Walker.

„Dacă nu ar fi fost deceniile de cercetare HIV, nu am fi avut vaccinurile COVID-19 atât de rapid”, a declarat Barouch.

Cercetarea HIV a oferit, de asemenea, oamenilor de știință instrumentele și cunoștințele necesare pentru a descifra structurile virale și a monitoriza comportamentul virușilor în interiorul gazdelor lor. Aceste lucrări au condus, de asemenea, la dezvoltarea de modele animale care permit cercetătorilor să studieze modul în care organismul răspunde la vaccinuri și tratamente și au pus bazele infrastructurii moderne necesare pentru efectuarea de studii clinice.

Cercetarea HIV a catalizat înțelegerea funcției sistemului imunitar în numeroase moduri. De exemplu, progresele recente în domeniul terapiei genice și al celulelor T CAR au fost puternic influențate de cercetările efectuate în cazul infecției cu HIV.

„Mecanismele fundamentale ale modului în care sistemul imunitar poate recunoaște, angaja și viza celulele infectate virale au fost descoperite pentru prima dată în contextul infecției cu HIV, iar multe dintre aceste progrese au fost ulterior transpuse în contexte de boli alternative”, a declarat Xu Yu, cercetător în domeniul HIV, profesor de medicină la HMS și cercetător principal la Institutul Ragon al Mass General, MIT și Harvard.

De exemplu, terapia genică utilizează lentivirusuri ca vectori pentru a introduce gene terapeutice în celulele țintă.

„Aceste lentivirusuri sunt foarte asemănătoare cu HIV, iar o înțelegere mai profundă a HIV a permis cercetătorilor să utilizeze lentivirusurile pentru transferul genetic terapeutic”, a declarat Yu.

Cercetarea HIV a contribuit, de asemenea, la avansarea domeniului terapiei cu celule T CAR, care utilizează celule imunitare modificate genetic pentru tratamentul cancerelor de sânge. Unul dintre primele studii privind celulele CAR T a fost realizat în contextul tratării infecției cu HIV, în urmă cu mai bine de 20 de ani.

„Experiența dobândită cu celulele CAR T în acest context a fost esențială în avansarea acestora pentru indicații oncologice”, a declarat Yu.