De ce medicamentele pentru slăbit par să trateze atât de multe alte afecțiuni: De la modul în care schimbă chimia creierului la efectele antiinflamatorii

De la alcoolism la Parkinson, oamenii de știință studiază mecanismele din spatele potențialului clinic larg al medicamentelor pentru slăbit, scrie revista Nature.

Există un bar în Baltimore, Maryland, în care foarte puțini oameni au ocazia să intre. Acesta are o stație de cocktailuri, robinete de bere și rafturi pline cu băuturi spirtoase. Dar numai oamenii de știință sau voluntarii de la testele de medicamente îl vizitează, deoarece acest bar este de fapt un laborator de cercetare. Aici, într-o încăpere mică a National Institutes of Health (NIH) din SUA, oamenii de știință folosesc ambianța unui bar pentru a studia dacă medicamentele anti-obezitate de succes ar putea, de asemenea, să reducă pofta de alcool.

Există tot mai multe dovezi că ar putea. Studiile pe animale și analizele înregistrărilor electronice de sănătate sugerează că ultimul val de medicamente pentru pierderea în greutate – cunoscute sub numele de agoniști ai receptorilor peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) – reduc multe tipuri de dorință sau dependență, de la alcool la consumul de tutun.

„Avem nevoie de studii clinice aleatorii ca pas următor”, spune Lorenzo Leggio, cercetător în domeniul dependenței la NIH din Baltimore. În cadrul studiului pe care îl conduce, voluntarii stau la bar și au ocazia să vadă, să miroasă și să țină în mână băuturile lor preferate, în timp ce trec prin teste, cum ar fi întrebări despre pofta lor; separat, participanților li se va scana creierul în timp ce privesc imagini cu alcool. Unora li se va administra semaglutid (comercializat sub denumirea de Wegovy), medicament pentru scăderea în greutate, iar alții vor primi un placebo.

Reducerea dependenței nu este singurul beneficiu suplimentar potențial al medicamentelor GLP-1. Alte studii au sugerat că acestea pot reduce riscul de deces, accident vascular cerebral și atac de cord la persoanele cu boli cardiovasculare sau afecțiuni renale cronice, pot ameliora simptomele apneei în somn și chiar pot încetini dezvoltarea bolii Parkinson. În prezent, există sute de studii clinice care testează medicamentele pentru aceste afecțiuni și altele la fel de variate precum boala ficatului gras, boala Alzheimer, disfuncțiile cognitive și complicațiile HIV.

„Ne aflăm într-o fază în care medicamentele pe bază de GLP-1 sunt luate în considerare ca potențiale remedii pentru orice afecțiune de sub soare”, spune Randy Seeley, specialist în obezitate la Universitatea Michigan din Ann Arbor, care a consultat și a primit finanțare pentru cercetare de la mai multe firme care dezvoltă medicamente împotriva obezității.

Ar putea dura ani de zile pentru a dovedi în ce cazuri medicamentele sunt utile. Înțelegerea modului în care acestea acționează ar putea fi și mai dificilă. În unele cazuri, cum ar fi în cazul persoanelor cu boli cardiovasculare, motivul pare simplu: pierderea în greutate este aproape sigur că aduce o mare parte din beneficii. Dar efectele observate în afecțiuni precum dependența și boala Parkinson implică alte mecanisme care sunt departe de a fi deslușite.

Înțelegerea acestora, notează Leggio, ar putea ajuta la explicarea motivelor pentru care unele persoane răspund mai bine decât altele la medicamente și la atenuarea potențialelor efecte secundare, cum ar fi greața, constipația, reducerea masei musculare în timpul pierderii în greutate și (în cazuri rare) pancreatită.

Medicamentele care funcționează și sunt sigure ar putea fi suficiente pentru majoritatea clinicienilor și a persoanelor care caută tratament, spune Daniel Drucker, un endocrinolog de la Universitatea din Toronto, Canada, care consultă și primește finanțare pentru cercetare din partea firmelor care produc medicamente împotriva obezității. „Dar dacă încercați să valorificați un posibil efect terapeutic și să faceți generația următoare a unui medicament și mai bun, atunci ar trebui să știți unde și cum funcționează”, spune el.

Efectele asupra creierului

Proprietatea cheie a medicamentelor pentru obezitate este că ele imită hormonul natural GLP-1 și activează aceiași receptori pe care acesta i-ar viza în mod obișnuit. Dar, deoarece medicamentele sintetice sunt de lungă durată, efectele lor se extind mult dincolo de cele ale hormonului pe care îl copiază.

Există două sisteme GLP-1 naturale în organism: unul în intestin și unul în creier.

După fiecare masă, celulele din mucoasa intestinului produc GLP-1. Aceasta stimulează pancreasul să elibereze insulină, care ajută la reglarea nivelului zahărului din sânge, la suprimarea apetitului și la încetinirea digestiei.

Al doilea sistem se activează numai în anumite condiții, cum ar fi după o masă copioasă sau ca răspuns la un factor de stres, cum ar fi o infecție. În aceste cazuri, neuronii din creierul posterior – regiunea posterioară inferioară a creierului, inclusiv o parte a trunchiului cerebral – pot produce, de asemenea, GLP-1 și există receptori pentru hormon în mulți neuroni din creier. Printre aceștia se numără cei implicați în controlul apetitului, reglarea dispoziției, recompensă și mișcare.

Aceste sisteme par a fi complet separate. S-a crezut odată că GLP-1 intestinal comunică cu neuronii creierului posterior prin semnalizarea prin nervul vag (care urcă prin trunchiul cerebral), dar cercetătorii au demonstrat că aceste sisteme nu interacționează în mod obișnuit. Hormonul intestinal este metabolizat rapid după ce este eliberat în fluxul sanguin: dispare în doar câteva minute.

Medicamentele GLP-1 sintetice, în schimb, rezistă mult mai mult în organism – o săptămână sau mai mult în cazul semaglutidei și al unui alt medicament numit tirzepatide. Acest lucru le oferă o șansă mai mare de a ajunge în creier.

Combaterea poftei de mâncare

Devine clar că medicamentele împotriva obezității ar putea suprima dependența în moduri legate de modul în care suprimă apetitul.

Pentru controlul apetitului, studiile pe animale sugerează că medicamentele acționează predominant asupra receptorilor GLP-1 de pe neuronii localizați în hipotalamus și în creierul posterior. Aceste regiuni reglează funcții precum foamea, temperatura corpului și ritmul cardiac.

Dar nu fac numai asta. Medicamentele afectează, de asemenea, căile neuronale care guvernează gustul, recompensa și valoarea – o proprietate pe care neuroștiințele o numesc saliență, spune Allison Shapiro, specialist în neurodezvoltare la Universitatea din Colorado Anschutz Medical Campus din Aurora. Neurotransmițătorul dopamină are un rol important în aceste căi, dar nu este singurul actor: circuitele sunt complexe și nu sunt pe deplin înțelese.

Efectele medicamentelor asupra recompensei și atenției sugerează de ce acestea ar putea afecta, de asemenea, poftele și dependența, spune Leggio. Se crede că acestea atenuează sistemul de recompensă al creierului, astfel încât o persoană să nu mai simtă nevoia de a bea încă un pahar de vin, de a fuma încă o țigară sau de a mânca încă o felie de pizza pentru a obține acea senzație suplimentară de plăcere. Acest lucru nu înseamnă neapărat că medicamentele ar reduce capacitatea oamenilor de a simți plăcere, ci doar că aceștia ar fi mai puțin înclinați să își repete comportamentele într-o căutare continuă a recompensei.

Există un alt factor care trebuie luat în considerare în cazul dependenței, adaugă Leggio: substanțe precum alcoolul și metamfetamina pot perturba bariera hemato-encefalică, afectând potențial acțiunea medicamentelor GLP-1. 

„Administrarea unui astfel de medicament unei persoane sănătoase poate fi diferită de administrarea aceluiași medicament cuiva care are o tulburare de dependență și a cărui barieră hematoencefalică a fost distrusă”, spune el.

Medicamentele GLP-1 sunt testate ca modalități de a trata mai multe tulburări legate de consumul de substanțe. Un studiu restrâns – nepublicat, dar prezentat la o conferință în februarie – a constatat că persoanele care urmează un tratament pentru tulburarea de consum de opiacee și care au luat un medicament GLP-1 numit liraglutidă au raportat o reducere cu 40% a poftei de opiacee. Un alt studiu evaluează potențialul exenatidei, un alt mimic al GLP-1, pentru a trata dependența de cocaină. De asemenea, studiile clinice investighează dacă semaglutida, liraglutida și exenatida pot ajuta oamenii să renunțe la fumat.

Avantajele pierderii în greutate

Pentru unele afecțiuni, beneficiile acestor medicamente provin direct din pierderea în greutate. De exemplu, se știe că persoanele cu boli cardiovasculare beneficiază de pierderea în greutate și, în consecință, de eliminarea grăsimii acumulate care ar putea contribui la înfundarea arterelor. Deloc surprinzător, un studiu a arătat că persoanele cu boli cardiace care erau obeze sau supraponderale și-au redus riscul de a suferi un eveniment cardiovascular sever – inclusiv deces, accident vascular cerebral sau atac de cord – cu 20% atunci când au luat semaglutid.

Pierderea în greutate este, de asemenea, o terapie eficientă pentru persoanele cu apnee obstructivă în somn, deoarece greutatea excesivă duce la depozite de grăsime în gât, care pot bloca temporar căile respiratorii în timpul somnului. Un studiu privind tirzepatida a arătat beneficii pentru această afecțiune.

Poate mai puțin evident, pierderea în greutate explică, de asemenea, de ce semaglutida ameliorează o afecțiune care afectează ovarele, numită sindromul ovarelor polichistice (SOPC). Studiile au stabilit deja că scăderea în greutate și urmarea unui regim alimentar sănătos pot contribui la reducerea simptomelor SOPC, care este asociat cu excesul de testosteron, menstruații neregulate sau ratate și rezistența la insulină, o afecțiune în care celulele organismului au dificultăți în a utiliza insulina pentru a absorbi zahărul (glucoza) din sânge.

În cadrul unui studiu clinic prezentat anul trecut (dar nepublicat încă într-o revistă), cercetătorii au tratat fete și femei tinere cu SOPC care erau obeze fie cu semaglutid, fie cu un program intensiv condus de un dietetician timp de patru luni. Ambele grupuri au înregistrat reduceri ale testosteronului și o creștere a numărului de menstruații. În grupul semaglutid, cu cât participantele au pierdut mai multă greutate, cu atât îmbunătățirile lor au fost mai mari. 

„Ceea ce am constatat a fost că semaglutida, așa cum era de așteptat, îmbunătățește metabolismul glucozei. Dar toate celelalte îmbunătățiri reproductive și metabolice au fost datorate pierderii în greutate”, spune Melanie Cree, endocrinolog pediatru la Universitatea din Colorado Anschutz Medical Campus, care a condus studiul.

Reducerea inflamațiilor

Există însă o mulțime de afecțiuni în care pierderea în greutate nu explică beneficiile medicamentelor. Un studiu clinic efectuat pe persoane cu diabet de tip 2 și boală renală cronică a arătat că semaglutida reduce riscul de complicații renale grave – inclusiv nevoia de dializă și transplant – cu 24%.

Studiul a concluzionat că mecanismul de protecție a rinichilor nu a fost legat de modificările greutății corporale a participanților. Autorii presupun, în schimb, că medicamentul acționează prin reducerea inflamației în rinichi.

Inflamația apare atunci când celulele imunitare se grăbesc la locul unei leziuni sau boli pentru a începe procesul de vindecare. Dar dacă devine cronică, aceasta poate contribui la probleme de sănătate. Experimentele pe animale au demonstrat că medicamentele care acționează asupra receptorilor GLP-1 pot atenua inflamația în rinichi, inimă și ficat.

Acest lucru ajută la explicarea efectelor pozitive ale survodutide – un medicament care imită atât GLP-1, cât și glucagonul, un alt hormon implicat în reglarea zahărului din sânge – într-un tip de boală a ficatului gras numită steatohepatită asociată disfuncției metabolice. În cadrul unui studiu clinic, medicamentul a dus la ameliorarea afecțiunii la 47-62% dintre participanți, în funcție de doza primită.

Mecanismul implică atât creierul, cât și organele periferice. Există o mulțime de locuri în organism în care receptorii GLP-1 pot fi găsiți pe celulele imune, deci aceasta este o cale evidentă. Dar în unele țesuturi în care medicamentele reduc inflamația, nu există mulți receptori GLP-1. Un studiu de anul trecut a constatat că, în astfel de organe, receptorii GLP-1 din creier sunt probabil responsabili pentru efectele antiinflamatorii. Atunci când cercetătorii au blocat receptorii GLP-1 în creierul animalelor folosind metode genetice sau medicamente, tratamentele nu au mai redus inflamația în mai multe țesuturi, confirmând legătura.

Parkinson și Alzheimer

Efectul antiinflamator ar putea explica, de asemenea, modul în care medicamentele GLP-1 ajută la ameliorarea simptomelor bolilor neurodegenerative precum Parkinson și boala Alzheimer.

Medicamentele aprobate pentru aceste afecțiuni nu vizează inflamația excesivă a creierului care este caracteristică acestor boli.

Într-un studiu, persoanele cu Parkinson care au luat exenatidă și-au îmbunătățit semnificativ abilitățile motorii comparativ cu persoanele care au primit un placebo. Un studiu clinic mai amplu, de fază III, care testează același medicament este în curs de desfășurare, rezultatele fiind așteptate în acest an. Tom Foltynie, un neurolog de la University College London care conduce lucrările, a început să exploreze potențialul exenatidei în 2008, inspirat de cercetările de bază care demonstrau proprietățile sale neuroprotectoare în modelele animale.

Boala Parkinson este cauzată parțial de afectarea mitocondriilor neuronilor, organitele celulare responsabile de producerea energiei. Atunci când celulele rămân fără energie, nu se pot repara și conexiunile celulare nu mai funcționează. Acest lucru provoacă inflamații, ceea ce poate agrava și mai mult situația, spune Foltynie. Unii dintre neuronii afectați produc dopamină, care joacă un rol în mișcare și coordonare și explică principalele simptome ale bolii.

Ipoteza lui Foltynie este că exenatida reduce inflamația și îmbunătățește funcția mitocondrială, ceea ce ar putea permite neuronilor să înceapă să funcționeze din nou, ameliorând simptomele motorii.

Christian Hölscher, neurolog la Henan Academy of Innovations in Medical Science din Zhengzhou, China, spune că dovezile clinice privind utilitatea medicamentelor GLP-1 în boala Parkinson sunt deja convingătoare și că, dacă sunt pozitive, rezultatele studiului de fază III pentru exenatidă vor schimba regulile jocului pentru practica clinică. Hölscher este directorul științific al Kariya Pharmaceuticals, o companie daneză de biotehnologie din Copenhaga care explorează medicamentele GLP-1 ca modalitate de tratare a bolilor neurodegenerative.

El lucrează acum la strategii de dezvoltare a medicamentelor GLP-1 care penetrează creierul în concentrații mai mari decât în cazul medicamentelor disponibile în prezent. „Există o corelație clară între capacitatea de a pătrunde în creier și efectul de neuroprotecție”, spune el.

Un mecanism similar ar putea explica unele rezultate preliminare promițătoare și pentru boala Alzheimer. Colegii lui Hölscher au prezentat un studiu restrâns, nepublicat, la o conferință din iulie, care sugerează că declinul cognitiv la persoanele cu Alzheimer care au luat liraglutidă a fost cu 18% mai lent pe parcursul unui an, comparativ cu cei care au primit un placebo.

Semaglutida este, de asemenea, evaluată pentru tratarea bolii Alzheimer timpurii în cadrul a două studii clinice ample sponsorizate de producătorul de medicamente Novo Nordisk, cu sediul în Bagsvaerd, Danemarca.

Potențialul și riscuri

Lista potențialelor utilizări ale medicamentelor GLP-1 nu se încheie aici. Deoarece se crede că medicamentele acționează asupra neurotransmițătorului serotonină – ținta multor antidepresive – cercetătorii se întreabă dacă acestea ar putea avea potențialul de a trata depresia și anxietatea.

De exemplu, Skibicka și colegii săi au studiat efectul atât al hormonului natural GLP-1, cât și al medicamentului exenatide la șobolani și au constatat că administrarea cronică a ambelor substanțe a redus comportamentul asemănător depresiei la aceste animale.

Nu este clar dacă efectele ar fi aceleași pentru oameni, dar cel puțin un studiu clinic este în curs de desfășurare pentru a evalua semaglutida ca tratament pentru disfuncțiile cognitive – dificultăți de gândire clară, concentrare și memorie – la persoanele cu tulburare depresivă majoră.

Este din ce în ce mai greu să găsești un sistem corporal care să nu fie afectat într-un fel sau altul de aceste medicamente. Cercetătorii investighează, de asemenea, modul în care aceste medicamente ar putea afecta fertilitatea și analizează potențialul lor de a trata afecțiunile inflamatorii, cum ar fi artrita.

Dar oamenii de știință ar trebui să rămână prudenți, spune Seeley – în special atunci când se decide dacă persoanele care nu sunt supraponderale sau obeze ar trebui să ia aceste medicamente, având în vedere efectele lor secundare.

Și Tamas Horvath, expert în euroștiințe la Universitatea Yale din New Haven, Connecticut, pune sub semnul întrebării prezentarea acestor medicamente ca un leac universal – mai ales că cercetătorii încă nu știu care ar putea fi efectele pe termen lung. „Nu cunoaștem rezultatele utilizării lor continue timp de ani și decenii”, explică el.