STUDIU Beneficiarii transplantelor de celule stem hematopoietice nu ar avea un risc mai mare de a dezvolta cancer/ Au fost analizate date de la pacienți care au primit transplanturi în urmă cu aproape cinci decenii

Încă de când primele celule stem hematopoietice au fost transplantate cu succes la persoane cu cancer de sânge, în urmă cu peste 50 de ani, cercetătorii s-au întrebat dacă acestea ar putea dezvolta mutații cancerigene. Un studiu privind cei mai longevivi beneficiari de transplanturi și donatorii lor a arătat că persoanele care primesc celule stem de la donatori nu par să aibă un risc crescut de a dezvolta astfel de mutații, conform revistei Nature.

Rezultatele sunt surprinzătoare, dar liniștitoare, spune Michael Spencer Chapman, hematolog la Barts Cancer Institute din Londra.

„Este o veste fantastică pentru persoanele care urmează aceste terapii”, spune Alejo Rodriguez-Fraticelli, biolog specializat în cercetarea celulelor stem cantitative la Institutul de Cercetare în Biomedicină din Barcelona, Spania.

Celulele stem hematopoietice sunt celule precursoare care rezidă în măduva osoasă și dau naștere tuturor tipurilor de celule sanguine. Acestea au fost utilizate pentru a trata sute de mii de persoane cu cancere ale sângelui și boli ale măduvei osoase. Transplantul presupune epuizarea întregii rezerve de celule stem sanguine a unei persoane și înlocuirea acestora cu celule de la un donator sănătos. Însă cercetătorii au fost mult timp îngrijorați de faptul că supunerea celulelor la o astfel de presiune ar putea crește riscul de cancer. În cazuri rare, aproximativ 1 la fiecare 1 000 de transplanturi, celulele donatorului se transformă în cancer la primitor.

Expediția de pescuit

Cel mai recent studiu, publicat săptămâna aceasta în Science Translational Medicine, a analizat mutațiile din anumite gene despre care se crede că au legătură cu un risc crescut de cancer. S-a crezut că aceste mutații ar putea oferi celulelor hematopoietice un avantaj de creștere la primitorii de transplanturi, permițându-le să se dividă și să se înmulțească rapid pe măsură ce primitorul îmbătrânește și, în cele din urmă, să se transforme în leucemie.

Unele dintre primele transplanturi au fost efectuate la Fred Hutchinson Cancer Center începând cu sfârșitul anilor ’60. În 2017, Masumi Ueda Oshima, un cercetător clinic care studiază îmbătrânirea post-transplant la Centrul de Oncologie Fred Hutchinson din Seattle, Washington, și colegii săi au decis să ajungă la beneficiarii acestor transplanturi și la donatorii acestora, pentru a colecta probe din sângele lor și a compara modul în care celulele au îmbătrânit. „A fost într-adevăr o mare expediție de pescuit”, spune ea.

Echipa a colectat probe de sânge de la 32 de persoane – 16 perechi donator-receptor – care și-au primit transplantul în urmă cu 7 până la 46 de ani. Ei au folosit o tehnică extrem de delicată pentru a secvenția genele cunoscute pentru a dobândi mutații asociate cu cancerele măduvei osoase.

Echipa a găsit celule cu mutații la toți donatorii sănătoși, chiar și la cei în vârstă de 12 ani. Cu cât donatorul era mai în vârstă, cu atât mutațiile erau prezente în sângele său, dar în general frecvența a rămas scăzută – doar una la un milion de perechi secvențiate.

Cercetătorii au comparat apoi modelele de mutații în 11 perechi donator-receptor pentru care au putut avea acces la probe de sânge de la donator din momentul transplantului. Ei au găsit modele de mutații similare în ambele grupuri. În medie, mutațiile au apărut la o rată de 2% pe an la donatori și de 2,6% pe an la primitori. „În mod surprinzător, există de fapt foarte puține mutații noi în celulele stem care apar prin procesul de transplant”, spune Spencer Chapman. Acest lucru sugerează că celulele beneficiarilor de transplant îmbătrânesc într-un ritm similar cu cele ale donatorilor și nu prezintă un risc crescut de a dezvolta mutații, care i-ar putea predispune la cancere de sânge.

Faptul că mutațiile rămân stabile atât de mult timp după un transplant arată că „capacitatea de regenerare a sistemului hematopoietic este într-adevăr profundă”, spune Ueda Oshima.

Rodriguez-Fraticelli spune că, deși rezultatele sunt reconfortante, acestea se bazează pe un număr mic de indivizi, ceea ce face dificilă formularea unor concluzii generale.

Spencer Chapman a observat rezultate similare într-un studiu separat al perechilor donator-receptor , care a fost postat online ca preprint în aprilie 2023. Studiul său a inclus 10 beneficiari de transplant care au primit celule hematopoietice de la frații lor în urmă cu 9 până la 31 de ani. Dar nu au căutat doar modificări ale genelor specifice asociate cu cancerul, ci au extras și crescut celule hematopoietice într-o capsulă și au secvențiat întregul genom al fiecărei celule. În medie, ei au constatat că primitorii aveau doar puțin mai multe mutații decât donatorii lor, adăugând doar 1,5 ani de îmbătrânire normală – o constatare similară cu cea a lui Ueda Oshima.

Atunci când acesta și colegii săi au analizat în mod specific mutațiile cunoscute ca oferind celulelor un avantaj de creștere, au observat că celulele care aveau doar una dintre aceste mutații se găseau la niveluri similare la primitori și donatori. Dar celulele cu două sau mai multe dintre aceste mutații avantajoase erau prezente la niveluri mai ridicate la primitori decât la donatori. Rezultatul ar putea ajuta la explicarea de ce, în cazuri rare, celulele transplantate se pot transforma în tumori.

Dar sunt necesare mai multe eforturi pentru a înțelege mai bine implicațiile acestor procese de îmbătrânire, în ceea ce privește riscul de cancer și funcția imunitară, spune Spencer Chapman.

Ambele studii ar putea avea implicații pentru persoanele care beneficiază de transplanturi de celule stem și de terapii genetice pe bază de sânge pentru a trata boala celulelor falciforme, de exemplu. Potrivit lui Spencer Chapman, tot mai multe dintre aceste terapii „ajung pe piață” și sunt administrate copiilor, care vor trebui să se bazeze pe celulele transplantate pentru tot restul vieții lor.