STUDIU Celulele T din sistemul imunitar care ar trebui să fie capabile să ucidă celulele canceroase devin disfuncţionale sau „epuizate” în câteva ore de la întâlnirea cu o tumoră

Celulele T din sistemul imunitar care ar trebui să fie capabile să ucidă celulele canceroase devin disfuncţionale sau „epuizate” în câteva ore de la întâlnirea cu o tumoră, potrivit unui studiu publicat joi, relatează News.ro.

Descoperirile surprinzătoare au implicaţii pentru imunoterapiile împotriva cancerului care urmăresc să exploateze puterea celulelor T de a ucide tumorile şi pun la îndoială ideile existente despre modul în care aceste celule ale sistemului imunitar se epuizează, a declarat dr. Mary Philip, profesor asistent de medicină în cadrul Diviziei de Hematologie şi Oncologie de la Centrul medical al universităţii Vanderbilt.

„Ideea a fost că celulele T care sunt expuse la un antigen (cum ar fi o tumoră sau un agent patogen) lucrează pentru o perioadă lungă de timp, iar apoi, la un moment dat, se epuizează. De aici provine termenul de epuizare”, a declarat dr. Philip, autorul principal al studiului.

„Nu cred că cineva se aştepta ca în decurs de şase până la 12 ore, celulele T să pară disfuncţionale sau epuizate; aceasta este o fereastră de timp foarte rapidă”.

Pentru a explora modul în care celulele T devin epuizate şi pentru a identifica ţinte care ar putea preveni sau inversa acest lucru, dr. Philip şi colegii săi au folosit un model genetic de şoarece realizat anterior, în care şoarecii dezvoltă tumori hepatice pe măsură ce îmbătrânesc într-un mod analog cu pacienţii umani.

Cercetătorii pot urmări răspunsurile imune pe măsură ce se dezvoltă tumorile şi pot introduce celule T pe care le pot urmări pentru a studia modul în care acestea răspund la tumori.

„La pacienţii care sunt diagnosticaţi cu cancer, nu ne putem întoarce în timp pentru a afla cum a răspuns sistemul imunitar”, a explicat dr. Philip.

„Modelul de şoarece ne permite să facem acest lucru, şi anume să vedem ce se întâmplă atunci când celulele T detectează pentru prima dată tumorile; când şi cum se epuizează celulele T?”.

În cadrul unor studii paralele, cercetătorii au fost capabili să compare modul în care celulele T răspund la tumori faţă de infecţii.

În contextul unei infecţii acute, celulele T devin funcţionale, în timp ce în contextul tumorilor, acestea devin disfuncţionale, explică dr. Philip.

„Această comparaţie ne permite să vedem cum arată o celulă T ‘bună’ faţă de o celulă T disfuncţională”, a precizat ea.

Într-un set anterior de studii publicate în 2016 şi 2017, cercetătorii au fost surprinşi să constate că, după numai cinci zile, celulele T activate de tumori au devenit disfuncţionale şi prezentau mii de diferenţe în genele care sunt activate sau dezactivate, în comparaţie cu celulele T activate de infecţie.

În studiile actuale, cercetătorii au analizat momente mai timpurii. Ei au sperat că vor găsi mai puţine diferenţe între celulele T activate de infecţie şi cele activate de tumori, indicând potenţial calea către genele cheie sau căile de semnalizare care ar putea fi vizate pentru a face din nou ‘bune’ celulele T disfuncţionale.

În schimb, au găsit toate semnele distinctive ale epuizării celulelor T în decurs de şase până la 12 ore, inclusiv schimbări profunde în ceea ce priveşte accesibilitatea cromatinei şi în expresia genelor.

„Mai avem încă mii de gene diferite de analizat”, a spus dr. Philip.

În ciuda faptului că nu au găsit câteva ţinte cheie, cercetătorii au descoperit anumite tendinţe, cum ar fi o expresie crescută a genelor asociate inflamaţiei şi a factorilor de transcripţie în timpul infecţiei, care nu sunt activate în modelul tumoral.

Echipa explorează acum infecţia şi alte modalităţi de activare a căilor imune înnăscute pentru a stimula funcţia celulelor T.

Alte constatări cheie ale acestui studiu, publicat joi, în Nature Immunology:

Celulele T s-au activat şi s-au divizat după expunerea la tumoră, dar diferenţele de funcţie au fost evidente înainte de orice diviziune celulară, ceea ce, potrivit autorilor, a fost neaşteptat.

Celulele T într-un model de melanom metastatic au devenit, de asemenea, disfuncţionale în câteva ore, demonstrând că modificările nu depind de tipul de tumoră.

Celulele T care au fost izolate din tumoră după cinci zile sau mai mult şi transferate la un şoarece fără tumori nu au fost capabile să îşi recapete funcţia, sugerând că modificările sunt „inscripţionate”.

Celulele T complet activate şi funcţionale introduse în modelul tumoral au devenit disfuncţionale, ceea ce arată că semnalele negative ale tumorii pot anula programele funcţionale.

Cercetătorii au reuşit să utilizeze datele din aceste studii şi din altele pentru a identifica biomarkeri care le permit să estimeze dacă celulele T vor răspunde sau nu la o tumoră, ceea ce ar putea ajuta la personalizarea imunoterapiilor.

„Ştim că inhibitorii punctelor de control şi alte intervenţii de imunoterapie nu funcţionează la mulţi pacienţi şi este important să putem estima răspunsul şi să evităm terapiile care nu vor fi benefice pentru pacienţi”, a mai spus dr. Philip.